Sethos I war der Sohn von Ramses I und seiner Gemahlin Satre. Nach einer Mitregentschaft an der Seite seines Vaters (dieser herrschte weniger als zwei Jahre) regierte Sethos 14 Jahre lang.
Im eigenen Reich widmete Sethos wesentliche Energie und Mittel der Restauration von Tempeln, der Errichtung großer Hypostylhallen in den Tempeln von Karnak und Gebel Barkal in Nubien, sowie dem Bau seiner Totentempel in Theben und Abydos. Letzterer ist sein vielleicht bekanntester Tempel, da dort die berühmte "Königsliste" bestaunt werden kann, welche die Namen der Vorgänger Sethos auf dem Thron (mit einigen bemerkenswerten Ausnahmen) nennt. Hinter dem Tempel von Abydos baute Sethos I das Osireion, ein Tempel für Osiris, welcher später als Grab des Gottes angesehen wurde.

Sethos verfolgte auch eine wirksame Außenpolitik, er startete einen Asienfeldzug in seinem ersten und zweiten Regierungsjahr. Diese militärischen Heldentaten sind auf Reliefs an der Nordwand der Hypostylhalle von Karnak dargestellt. Sie zeigen detailliert Ereignisse wie die Gefechte mit den Schasu-Beduinen, die Eroberung von Raphia und Gaza, sowie die Schlacht von Kadesch.
Sethos I setzte die Ausbeutung der Türkisminen auf dem Sinai fort und sandte Expeditionen auf die Suche nach Goldvorkommen in die Wüste östlich von Edfu und nach Nubien.